摘要:藥物生產(chǎn)需要大量的化學(xué)藥品，早期這類藥品主要由藥企自行生產(chǎn)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步及分工的不斷明確，這類中間體藥物逐漸轉(zhuǎn)向化工企業(yè)生產(chǎn)。醫(yī)藥中間體種類較多，市場(chǎng)需求量巨大，目前醫(yī)藥行業(yè)所采用的化學(xué)原料及中間體超過(guò)2000種，市場(chǎng)前景良好。本文將重點(diǎn)分析藥物中間體丙酮酸的應(yīng)用及生產(chǎn)工藝情況。

　　丙酮酸又稱2-氧代丙酸或乙酰基甲酸，是所有生物細(xì)胞糖代謝及體內(nèi)多種物質(zhì)相互轉(zhuǎn)化的重要中間體之一。其化學(xué)性質(zhì)較為活潑，可與氮化物、醛、鹵化物等反應(yīng)生成各類衍生物，包括丙酮酸甲酯、丙酮酸乙酯、丙酮酸肌酸鹽、丙酮酸鉀、丙酮酸鈣等。同時(shí)丙酮酸對(duì)于人體機(jī)能有著重要作用，可以參與人體蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類物質(zhì)的合成代謝，因此丙酮酸被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工、生化、食品等領(lǐng)域。

　　丙酮酸應(yīng)用較為廣泛 可制備多種藥物

　　丙酮酸在生化領(lǐng)域主要可以作為脂肪族胺化物的顯色劑，還可以作為動(dòng)物細(xì)胞的基底培養(yǎng)物質(zhì)，起到抗氧化的作用，提高培養(yǎng)細(xì)胞的成活率;在化工領(lǐng)域主要作為化妝品的原材料，丙酮酸乙脂可以抑制表皮中酪氨酶的形成，從而起到美白的作用，同時(shí)丙酮酸還可以制作空氣清新劑、除草劑和特種材料的溶解劑等;在食品領(lǐng)域丙酮酸可作為添加劑，使食品產(chǎn)生良好的口感，同時(shí)丙酮酸類添加劑還具有一定的防腐作用，目前主要應(yīng)用在果酒及飼料中。

　　由于丙酮酸存在于人體中，其具有良好的生物相容性，以丙酮酸為中間體制備的藥物更容易被人體吸收，且安全性較高。目前市面上已有多種丙酮酸類藥物，如消炎鎮(zhèn)痛藥辛可芬、抗結(jié)核藥異煙肼丙酮酸鈣、鎮(zhèn)靜類藥物心得靜、激素諾孕烯酮、廣譜驅(qū)蟲劑噻苯咪唑、維生素B6等。同時(shí)丙酮酸是人體重要物質(zhì)代謝合成的主要中間體，可使脂肪代謝率達(dá)到48%，因此國(guó)外廠家也使用丙酮酸鈣制作減肥藥品，倍受市場(chǎng)的推崇。未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，丙酮酸的應(yīng)用領(lǐng)域也將逐漸增多。

　　丙酮酸生產(chǎn)工藝較多 目前仍以酒石酸脫水脫羧法為主

　　人們對(duì)于丙酮酸的研發(fā)較早，其生產(chǎn)工藝較多，目前生產(chǎn)丙酮酸的方法主要有酒石酸脫水脫羧法、乳酸氧化法、羥基丙醇法、酶催化法、生物發(fā)酵法等。

　　酒石酸脫水脫羧法是最早的工業(yè)化生產(chǎn)丙酮酸的工藝，也是目前我國(guó)企業(yè)應(yīng)用最多的生產(chǎn)工藝。該方法是在220℃下將酒石酸與硫酸氫鉀混合物進(jìn)行蒸餾，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的反應(yīng)后，再將餾出物進(jìn)行真空精餾得到丙酮酸。這種方法操作簡(jiǎn)便，對(duì)設(shè)備要求較低，回報(bào)周期較短，同時(shí)在操作中加入導(dǎo)熱油可降低溫度，減少氧化程度，有利于丙酮酸衍生產(chǎn)品的加工，提高產(chǎn)品的附加值。其缺點(diǎn)是丙酮酸產(chǎn)率較底，產(chǎn)率一般在50%～55%之間，其原材料成本也較高，原料成本就達(dá)8萬(wàn)元每噸，同時(shí)這種方法對(duì)環(huán)境污染較為嚴(yán)重，隨著我國(guó)環(huán)保力度的不斷加強(qiáng)，對(duì)于排放物達(dá)標(biāo)的處理成本也在不斷增加。考慮到這些原因，目前我國(guó)的丙酮酸企業(yè)也在積極探索新的丙酮酸加工工藝。

　　乳酸氧化法和羥基丙醇法都屬于化學(xué)法的一種，乳酸氧化法是以乳酸為原料，氧化脫氫生產(chǎn)丙酮酸，其產(chǎn)率較高，但是原材料成本也較為昂貴，目前在市面上有部分應(yīng)用。羥基丙醇法主要生產(chǎn)丙酮酸鈉鹽，其產(chǎn)率較高可達(dá)到70%左右，但是原材料羥基丙酮產(chǎn)量較小，原料較為緊張，其工業(yè)化生產(chǎn)難度較高。

　　酶催化法是采用酶或微生物細(xì)胞作為催化劑，使葡萄糖或三羧酸循環(huán)的某些中間代謝產(chǎn)物在一定條件下轉(zhuǎn)化為丙酮酸。目前國(guó)外有采用乙醇酸氧化酶催化 L-乳酸氧化生成丙酮酸，但是反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫，如不及時(shí)處理，過(guò)氧化氫會(huì)將丙酮酸再次氧化成乙酸，這也增加了生產(chǎn)的難度。酶催化法對(duì)環(huán)境污染小、轉(zhuǎn)化率較高及能源消耗較小，但是其對(duì)原材料的要求較高，底物來(lái)源較窄，同時(shí)生產(chǎn)加工操作難度較大，丙酮酸和底物乳酸的性質(zhì)相近，分離提取較為困難，這也阻礙了這種技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用。

　　生物發(fā)酵法是丙酮酸生產(chǎn)工藝的發(fā)展方向

　　人們對(duì)生物發(fā)酵法的研發(fā)較早，起始于20世紀(jì)50年代，但是真正取得技術(shù)上突破是在1992年，日本東麗工業(yè)株式會(huì)的研究員社選育出一系列球擬酵母菌株，這類菌株的丙酮酸產(chǎn)量超過(guò)50g/L，隨后東麗應(yīng)用這一技術(shù)實(shí)現(xiàn)了丙酮酸的工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)量為400噸每年，成本約為2-3萬(wàn)元每噸，目前日本東麗仍在使用這種技術(shù)生產(chǎn)丙酮酸。

　　生物發(fā)酵法的主要原理是微生物代謝過(guò)程中利用葡萄糖生產(chǎn)丙酮酸，同時(shí)采用代謝控制育種技術(shù)切斷丙酮酸的進(jìn)一步代謝，最終得到大量的丙酮酸。這種技術(shù)與傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝相比成本較低，反應(yīng)物質(zhì)來(lái)源于自然界，對(duì)環(huán)境污染較小，同時(shí)反應(yīng)底物為葡萄糖，原材料來(lái)源廣泛價(jià)格較低，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，因此近幾年人們紛紛投入到對(duì)生物發(fā)酵法的研究上，這種工藝也成為未來(lái)工業(yè)化生產(chǎn)丙酮酸的主要發(fā)展反向。

　　我國(guó)對(duì)于生物發(fā)酵法生產(chǎn)丙酮酸的研發(fā)較晚，與國(guó)外相比技術(shù)較為落后，目前僅有江蘇常州常茂生物化工有限公司可小規(guī)模生產(chǎn)，但是這種技術(shù)回報(bào)率較高，也成為其他企業(yè)未來(lái)布局的主要方向。同時(shí)我國(guó)科研團(tuán)隊(duì)也在積極研發(fā)優(yōu)化這一技術(shù)，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所利用先進(jìn)的代謝工程技術(shù)，構(gòu)建了生產(chǎn)丙酮酸的大腸桿菌工程菌，該類菌株以葡萄糖為碳源生產(chǎn)丙酮酸，底物來(lái)源較為廣泛成本較低，同時(shí)具有良好的轉(zhuǎn)化率。在實(shí)際生產(chǎn)中以5L發(fā)酵罐為基準(zhǔn)，通過(guò)分批補(bǔ)料的方式，經(jīng)過(guò)40小時(shí)發(fā)酵，丙酮酸產(chǎn)量可達(dá)到70g/L左右，轉(zhuǎn)化率達(dá)到0.8g丙酮酸/g葡萄糖，優(yōu)于傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝。同時(shí)該技術(shù)還具有良好的經(jīng)濟(jì)效益，目前市場(chǎng)丙酮酸定價(jià)約為5萬(wàn)元/噸，該工藝生產(chǎn)成本約2.5萬(wàn)元/噸，以1000噸生產(chǎn)規(guī)模計(jì)算，毛利潤(rùn)可達(dá)2500萬(wàn)元/年，工業(yè)化生產(chǎn)前景良好。

　　結(jié)語(yǔ)

　　丙酮酸是目前應(yīng)用最多的中間體之一，可應(yīng)用于化工、食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域，其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛，可制備成辛可芬、異煙肼丙酮酸鈣、心得靜、激素諾孕烯酮、維生素B6等藥品。其制備工藝較為多樣，包括酒石酸脫水脫羧法、乳酸氧化法、酶催化法、生物發(fā)酵法等，其中酒石酸脫水脫羧法應(yīng)用較為廣，生物發(fā)酵法成本低、污染小、轉(zhuǎn)化率高，成為未來(lái)工業(yè)化生產(chǎn)丙酮酸的主要發(fā)展方向。