摘要：目前常用于治療銀屑病的最新藥物分為兩類，第一類是小分子藥物亦稱小分子抑制劑，該藥物作用于患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，小分子藥物的出現(xiàn)是銀屑病藥物領(lǐng)域一次重要的突破，已經(jīng)臨床使用的藥物有托法替步和阿普斯特。第二類是針對(duì)銀屑病發(fā)病過(guò)程中的某些細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞起作用的生物制劑，該藥應(yīng)用于中度乃至重度的銀屑病患者，其中些許生物制劑還被用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療。本文重點(diǎn)介紹治療銀屑病的小分子藥物概況及其研究進(jìn)展。

　　銀屑病是一種由多環(huán)境因素、多基因遺傳刺激誘導(dǎo)的免疫異常性、慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，它主要累及人體的關(guān)節(jié)和皮膚。近年來(lái)生物制劑和小分子藥物在銀屑病上的應(yīng)用，讓治療銀屑病領(lǐng)域有了一個(gè)突破性的進(jìn)展。但由于生物制劑存在的不良反應(yīng)、耐藥性差和高昂的價(jià)格等問(wèn)題，使其在臨床使用上具有一定的局限性，而小分子抑制劑具備安全、高效、穩(wěn)定性好、成本低等優(yōu)勢(shì)，所以銀屑病的重點(diǎn)研究方向是小分子抑制劑。

　　銀屑病治療用小分子的上市藥物

　　據(jù)WHO(世界衛(wèi)生組織)發(fā)布的《全球銀屑病報(bào)告》中顯示小分子治療銀屑病藥物通常包括軟化劑角質(zhì)促進(jìn)劑(如水楊酸)、維A酸類(如阿維A)、維生素D3類似物(如卡泊三醇)、他克莫司(tacrolimus)、補(bǔ)骨脂素加長(zhǎng)波(PUVA)、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等。近年來(lái)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的銀屑病小分子治療藥物主要有：利奧制藥的二丙酸倍他米松(Enstilar)、新基公司的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑阿普斯特(apremilast)和印度制藥公司的Sernivo(DFD-01)等。

　　對(duì)于全球龐大的銀屑病患者群體而言，已上市的銀屑病治療用小分子藥物遠(yuǎn)不能滿足該群體的需求，還要更多相關(guān)的新藥來(lái)彌補(bǔ)市場(chǎng)缺口。

　　銀屑病治療用小分子藥物專利情況

　　據(jù)科睿唯安的數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示(檢索日期：2010-2017年)銀屑病的相關(guān)專利共有11098件，其中1790件的專利是相關(guān)銀屑病治療用小分子藥物。數(shù)據(jù)中專利排名前三位的小分子藥物分別是：阿普斯特(40件)、倍他米松(32件)、維生素A(27件)。

圖1 2010-2017年銀屑病小分析藥物專利

(資料來(lái)源：科睿唯安)

　　治療銀屑病的小分子抑制劑研究進(jìn)展情況

　　目前多種研究表明在銀屑病發(fā)病中起重要作用的有免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路等，這些研究成果為銀屑病的治療提供了多個(gè)新的靶點(diǎn)。現(xiàn)在根據(jù)小分子抑制劑作用的靶點(diǎn)進(jìn)行分類，對(duì)其進(jìn)行論述。

　　一是磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，代表藥物是阿普斯特，該藥物可以通過(guò)抑制PDE-4活性來(lái)阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信號(hào)通路，促進(jìn)抗炎介質(zhì)IL-10的生成，從而減少炎癥因子IFN-γ、IL-23、TNF-α等的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，阿普斯特可顯著改善人體表面受損面積，并緩解瘙癢癥狀，提高患者生活質(zhì)量，在208周的時(shí)候仍能保持較好的療效。阿普斯特有一定的自身的局限性，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適現(xiàn)象。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療銀屑病，推薦口服維持劑量每天2次，每次30mg。

　　二是酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制劑，AK-STAT通路在角質(zhì)形成細(xì)胞分化的階段具有非常重要的作用。其中代表藥物是托法替尼，該藥物通過(guò)抑制JAK1/3相關(guān)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)阻斷與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的IL-2、IL-9等細(xì)胞因子的分泌，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞和Th細(xì)胞群的增殖和活化，從而減少炎癥介質(zhì)的生成，改善患者的臨床癥狀。通過(guò)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)表明，托法替尼對(duì)斑塊型銀屑病具有顯著的療效，其主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞和紅細(xì)胞下降。目前FDA尚未將銀屑病納入托法替尼的適應(yīng)癥。

　　三是蛋白激酶C(PKC)抑制劑，PKC抑制劑通過(guò)阻止T細(xì)胞異常激活來(lái)控制銀屑病，可以減少I(mǎi)L-12、IL-2和TNF-α等炎癥因子的分泌，同時(shí)還能恢復(fù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，糾正免疫功能的失衡。其中代表藥物是索曲妥林，它可以明顯減少皮損中T細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，可以明顯的改善患者的癥狀，并具有較好的耐受性。

　　神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(NGF-R)抑制劑、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、二甲基延胡索酸(DMF)受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體抑制劑等相關(guān)抑制劑均可阻斷與銀屑病發(fā)病相關(guān)的信號(hào)或通路，從而達(dá)到治療作用。目前以上抑制劑還未有相關(guān)藥物上市使用，其治療效果和安全性還需更多的樣本多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

　　結(jié)語(yǔ)

　　目前，已上市的銀屑病治療用小分子藥物并不能滿足銀屑病患者群體的需求，但隨著科研人員對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，將來(lái)必定會(huì)有更多新型療法和新型藥品出現(xiàn)。而隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的不斷進(jìn)步，也會(huì)出現(xiàn)療效更佳、選擇性更強(qiáng)、價(jià)格更低的小分子抑制劑，有望使銀屑病患者的病情得到長(zhǎng)期緩解甚至完全治愈，從而大大的改善銀屑病患者的生活質(zhì)量和社交現(xiàn)狀。