摘要：目前常用于治療銀屑病的最新藥物分為兩類，第一類是小分子藥物亦稱小分子抑制劑，該藥物作用于患者體內的免疫細胞，小分子藥物的出現是銀屑病藥物領域一次重要的突破，已經臨床使用的藥物有托法替步和阿普斯特。第二類是針對銀屑病發病過程中的某些細胞因子和免疫細胞起作用的生物制劑，該藥應用于中度乃至重度的銀屑病患者，其中些許生物制劑還被用于銀屑病性關節炎的治療。本文重點介紹治療銀屑病的小分子藥物概況及其研究進展。

　　銀屑病是一種由多環境因素、多基因遺傳刺激誘導的免疫異常性、慢性、復發性、炎癥性、系統性疾病，它主要累及人體的關節和皮膚。近年來生物制劑和小分子藥物在銀屑病上的應用，讓治療銀屑病領域有了一個突破性的進展。但由于生物制劑存在的不良反應、耐藥性差和高昂的價格等問題，使其在臨床使用上具有一定的局限性，而小分子抑制劑具備安全、高效、穩定性好、成本低等優勢，所以銀屑病的重點研究方向是小分子抑制劑。

　　銀屑病治療用小分子的上市藥物

　　據WHO(世界衛生組織)發布的《全球銀屑病報告》中顯示小分子治療銀屑病藥物通常包括軟化劑角質促進劑(如水楊酸)、維A酸類(如阿維A)、維生素D3類似物(如卡泊三醇)、他克莫司(tacrolimus)、補骨脂素加長波(PUVA)、甲氨蝶呤和環孢素等。近年來已經批準上市的銀屑病小分子治療藥物主要有：利奧制藥的二丙酸倍他米松(Enstilar)、新基公司的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑阿普斯特(apremilast)和印度制藥公司的Sernivo(DFD-01)等。

　　對于全球龐大的銀屑病患者群體而言，已上市的銀屑病治療用小分子藥物遠不能滿足該群體的需求，還要更多相關的新藥來彌補市場缺口。

　　銀屑病治療用小分子藥物專利情況

　　據科睿唯安的數據庫中顯示(檢索日期：2010-2017年)銀屑病的相關專利共有11098件，其中1790件的專利是相關銀屑病治療用小分子藥物。數據中專利排名前三位的小分子藥物分別是：阿普斯特(40件)、倍他米松(32件)、維生素A(27件)。

圖1 2010-2017年銀屑病小分析藥物專利

(資料來源：科睿唯安)

　　治療銀屑病的小分子抑制劑研究進展情況

　　目前多種研究表明在銀屑病發病中起重要作用的有免疫細胞、細胞因子、酶及信號傳導通路等，這些研究成果為銀屑病的治療提供了多個新的靶點。現在根據小分子抑制劑作用的靶點進行分類，對其進行論述。

　　一是磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，代表藥物是阿普斯特，該藥物可以通過抑制PDE-4活性來阻止cAMP水解，并激活PKA及其下游信號通路，促進抗炎介質IL-10的生成，從而減少炎癥因子IFN-γ、IL-23、TNF-α等的產生，調節炎癥反應。大量的臨床試驗數據表明，阿普斯特可顯著改善人體表面受損面積，并緩解瘙癢癥狀，提高患者生活質量，在208周的時候仍能保持較好的療效。阿普斯特有一定的自身的局限性，有時會出現胃腸道不適現象。目前FDA已經批準其用于治療銀屑病，推薦口服維持劑量每天2次，每次30mg。

　　二是酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制劑，AK-STAT通路在角質形成細胞分化的階段具有非常重要的作用。其中代表藥物是托法替尼，該藥物通過抑制JAK1/3相關受體信號轉導，來阻斷與淋巴細胞功能相關的IL-2、IL-9等細胞因子的分泌，降低細胞毒性T細胞和Th細胞群的增殖和活化，從而減少炎癥介質的生成，改善患者的臨床癥狀。通過兩項3期臨床試驗表明，托法替尼對斑塊型銀屑病具有顯著的療效，其主要不良反應為白細胞和紅細胞下降。目前FDA尚未將銀屑病納入托法替尼的適應癥。

　　三是蛋白激酶C(PKC)抑制劑，PKC抑制劑通過阻止T細胞異常激活來控制銀屑病，可以減少IL-12、IL-2和TNF-α等炎癥因子的分泌，同時還能恢復調節性T細胞的功能，糾正免疫功能的失衡。其中代表藥物是索曲妥林，它可以明顯減少皮損中T細胞的浸潤，抑制角質形成細胞的增殖，可以明顯的改善患者的癥狀，并具有較好的耐受性。

　　神經生長因子受體(NGF-R)抑制劑、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)抑制劑、二甲基延胡索酸(DMF)受體抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑等相關抑制劑均可阻斷與銀屑病發病相關的信號或通路，從而達到治療作用。目前以上抑制劑還未有相關藥物上市使用，其治療效果和安全性還需更多的樣本多中心隨機對照臨床研究。

　　結語

　　目前，已上市的銀屑病治療用小分子藥物并不能滿足銀屑病患者群體的需求，但隨著科研人員對銀屑病發病機制的進一步深入研究，將來必定會有更多新型療法和新型藥品出現。而隨著生物醫藥技術的不斷進步，也會出現療效更佳、選擇性更強、價格更低的小分子抑制劑，有望使銀屑病患者的病情得到長期緩解甚至完全治愈，從而大大的改善銀屑病患者的生活質量和社交現狀。