摘要：CAR-T細(xì)胞療法是當(dāng)下最火熱的免疫療法之一，自2017年上市以來熱度不減，今年2月，美國聯(lián)邦醫(yī)保及醫(yī)助服務(wù)中心(CMS)將CAR-T細(xì)胞療法列入醫(yī)保，5月，日本宣布將諾華用于白血病的CAR-T新藥“Kymriah”正式納入醫(yī)保，引起市場(chǎng)又一次轟動(dòng)，各個(gè)研發(fā)公司正在加快進(jìn)程，希望能做CAR-T的第一梯隊(duì)，但高昂的價(jià)格使許多人望而卻步，未來制藥公司可能通過完善CAR-T的自動(dòng)化制備方案以降低成本。

CAR-T中文翻譯為嵌合抗原受體T細(xì)胞，采用先進(jìn)的生物工程技術(shù)將人體白細(xì)胞分離，白細(xì)胞在體外進(jìn)行修飾，得到特異性嵌合抗原受體(CAR)的細(xì)胞，再經(jīng)純化、體外擴(kuò)增和活化后將這些細(xì)胞輸入回患者體內(nèi)，使其能特異性識(shí)別、結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，行使殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，現(xiàn)階段，CAR-T細(xì)胞療法主要應(yīng)用于血液瘤上，擁有高精準(zhǔn)、低毒性和高效性等優(yōu)。詳細(xì)流程如圖1所示。

圖1 CAR-T細(xì)胞治療過程概況

(資料來源：中國知網(wǎng))

CAR-T相關(guān)專利數(shù)量2013年開始呈井噴式增長態(tài)勢(shì)，美中兩國數(shù)量最多

對(duì)于T細(xì)胞的研究雖然有很長的歷史，但是直到近二十年來CAR-T才開始顯現(xiàn)出在醫(yī)療方面應(yīng)用的價(jià)值，同時(shí)與該技術(shù)相關(guān)的專利活動(dòng)逐漸開始。近日，Nature Biotechnology從專利信息的角度將這一新興科技的演變進(jìn)行了分析。如圖2所示。與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的1914個(gè)專利文件，它們分屬于399個(gè)專利家族。自2013開始CAR-T技術(shù)的專利活動(dòng)開始井噴式的增長，由2013年的60份(25個(gè)專利家族)上升到2016年的597份(255個(gè)專利家族)。

圖2 與CAR-T相關(guān)的專利文件和專利家族數(shù)目

(資料來源：Nature Biotechnology)

從專利申請(qǐng)人所在的國家和地區(qū)來看，美國專利申請(qǐng)人最多，占據(jù)總數(shù)的39%，中國緊跟其后，占據(jù)總數(shù)的33%。詳情如圖3所示。按照專利家族數(shù)目統(tǒng)計(jì)，美國和中國科學(xué)家們遞交專利的數(shù)目分別為209個(gè)和101個(gè)，位居第一和第二。由于CAR-T技術(shù)起步不久，專利數(shù)量代表著一定的研發(fā)實(shí)力，所以美國在該技術(shù)的創(chuàng)新依舊領(lǐng)先，中國也達(dá)到了世界第二的水平，并且與英國、德國拉開了不小的距離。

圖3 2019年全球CAR-T細(xì)胞療法專利分布情況

(資料來源：Nature Biotechnology)

全球CAR-T試驗(yàn)共672項(xiàng)，中國在腫瘤領(lǐng)域的臨床研究數(shù)量排名第一

CAR-T細(xì)胞療法具有高度專業(yè)化和個(gè)性化的特點(diǎn)，在全球只有極少數(shù)的尖端癌癥中心能夠使用，即便是臨床試驗(yàn)也需要在具備一定實(shí)力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。截止2018年11月，全球在CliniCalTrials登記的CAR-T試驗(yàn)共672項(xiàng)，其中美國262項(xiàng)，中國次之207項(xiàng)，歐洲104項(xiàng)，加拿大44項(xiàng)，日本9項(xiàng)，其他國家和地區(qū)46項(xiàng)。而中國CAR-T在腫瘤治療領(lǐng)域的臨床研究數(shù)量最多，為188項(xiàng)。詳情如圖4所示。

圖4 全球CAR-T臨床研究項(xiàng)目與腫瘤領(lǐng)域研究項(xiàng)目的數(shù)量分布

(資料來源：CliniCalTrials.gov)

截至2018年8月，我國藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心(CDE)共收到26項(xiàng)CAR-T療法新藥臨床試驗(yàn)研究申請(qǐng)。其中，上海明聚生物、上海恒潤達(dá)生和南京傳奇生物臨床試驗(yàn)研究申請(qǐng)已獲批，進(jìn)入藥品正式臨床試驗(yàn)階段?？茲?jì)生物和重慶精準(zhǔn)生物的臨床試驗(yàn)研究申請(qǐng)正在審評(píng)中。詳細(xì)情況請(qǐng)見表1。

表1 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)CAR-T項(xiàng)目(部分?jǐn)?shù)據(jù))

(資料來源：CDE網(wǎng)站)

CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)預(yù)期較好，但目前仍然存在難以突破的挑戰(zhàn)

CAR-T雖然存在著治療癌癥的和免疫性疾病的各種優(yōu)勢(shì)，但目前技術(shù)仍未成熟，大多處于臨床前期階段，存在實(shí)體瘤治療效果差、治療前預(yù)處理難以控制、有效靶點(diǎn)較少、復(fù)發(fā)率高和副作用大等難以突破的挑戰(zhàn)。

實(shí)體瘤治療效果差：CAR-T技術(shù)在血液瘤方面稍有成就，但在實(shí)體瘤的效果并不理想，原因是實(shí)體瘤的免疫抑制更復(fù)雜，缺少CD19、CD20等理想標(biāo)記物，CAR-T細(xì)胞很難發(fā)揮強(qiáng)大的殺傷力，所以精準(zhǔn)識(shí)別癌癥的“身份信息”是目前存在的問題。

治療前預(yù)處理難以控制：治療前需要對(duì)人體相關(guān)組織進(jìn)行預(yù)處理，減少患者體內(nèi)原有的免疫細(xì)胞數(shù)量，創(chuàng)造出CAR-T在體內(nèi)發(fā)揮作用的環(huán)境，預(yù)處理需要進(jìn)行化療，容易對(duì)人體健康組織產(chǎn)生傷害，難以控制。

有效靶點(diǎn)較少：CAR-T技術(shù)能夠發(fā)揮治療腫瘤的能力關(guān)鍵點(diǎn)在于識(shí)別癌細(xì)胞中特異性標(biāo)志物，但實(shí)體瘤中缺乏特異性標(biāo)志物，這成為CAR-T治療實(shí)體瘤的最大障礙。

復(fù)發(fā)率高：雖然現(xiàn)在臨床試驗(yàn)有較高的應(yīng)答率和緩解率，但患者的復(fù)發(fā)率居高不下，非常影響CAR-T技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展。

副作用大：治療過程中可能發(fā)生脫靶效應(yīng)，伴隨嚴(yán)重的并發(fā)癥，如神經(jīng)毒性導(dǎo)致癲癇發(fā)作、語言障礙、譫妄、頭痛等。

總結(jié)

CAR-T細(xì)胞療法是當(dāng)下最火熱的免疫療法之一，雖然人們對(duì)T細(xì)胞的研究有很長的歷史，但直到2013年開始井噴式的增長態(tài)勢(shì)，由于技術(shù)較為前期，專利數(shù)量代表一定的研發(fā)實(shí)力，美中兩國獲得專利數(shù)量最多。截止2018年11月，全球報(bào)備CAR-T技術(shù)的試驗(yàn)數(shù)量共672項(xiàng)，我國在腫瘤領(lǐng)域的臨床研究數(shù)量排名第一。CAR-T細(xì)胞療法對(duì)血液惡性腫瘤具有很獨(dú)特的效果，但是該療法的缺點(diǎn)也很明顯，對(duì)實(shí)體瘤仍然束手無策，而大多腫瘤卻是實(shí)體瘤，所以上市之路依然漫漫無期。