納米醫(yī)藥可以廣義地定義為納米級材料在改善人類健康方面的應用。這包括醫(yī)用早期診斷和預防應用的發(fā)展，對許多威脅生命的疾病的診斷、治療和隨訪的改善，包括癌癥、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、阿爾茨海默氏癥、帕金森病以及各種炎癥和傳染病。

納米材料的尺寸范圍為1-100nm，與DNA等基本生物材料大小相仿，但表面積大大增加，其應用從藥物和基因傳遞再到生物醫(yī)學成像都有涉及。

納米藥物具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中心多、吸附能力強等特性。利用納米材料作為藥物載體可以提高藥物的吸收利用率，實現(xiàn)高效靶向物遞送，延長藥物消耗半衰期，并減少對正常組織的有害副作用。

納米藥物顆粒的開發(fā)配方包括聚合物納米粒子、膠束、脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、金屬納米粒子、固體脂質(zhì)納米粒子等。1995年，研究人員公布了第一種基于脂質(zhì)體的納米藥物 Doxorubicin，用于治療腫瘤。時至今日，由于科學的迅速發(fā)展，人們已經(jīng)開發(fā)了大約50種基于納米顆粒的藥物。 

納米藥物與生物環(huán)境（分子、細胞、器官等層級）的相互作用基于顆粒與生物介質(zhì)之間一系列復雜的相互反應。而每個生物環(huán)境都是獨一無二的，納米顆粒的粒徑、形狀、排列方式、表面電荷分布和表面化學就成了決定納米藥物與其周圍介質(zhì)反應效率的關鍵因素。

納米藥物主要受三個因素影響：分子分布特征（biodistribution characteristics）、細胞攝取率和最終被組織清除的機制。藥物的尺寸決定了其如何被身體清除。尺寸小于10nm的顆粒會被腎臟清除；而尺寸大于10nm的顆粒則會通過肝臟和單核吞噬細胞系統(tǒng)消除。

BCC研究于今年九月的報告中表示，預計生命科學領域納米結(jié)構(gòu)應用的銷量（例如納米顆粒、納米球、納米膠囊和量子點）將在未來五年內(nèi)持續(xù)增長。生命科學納米結(jié)構(gòu)應用的全球市場在2019年將達到178億美元，預計到2024年將達到338億美元，未來五年的復合年增長率預計為13.7％。 

納米載體具有提高腫瘤組織滲透率和保留率效應(EPR)的能力。此外，納米藥物還具有以下優(yōu)勢：負載多種藥物發(fā)揮藥物的聯(lián)合治療作用；靶向運輸特異藥物至腫瘤細胞以及腫瘤微環(huán)境；基于新型成像技術(shù)同步可視化腫瘤治療效應；延長藥物循環(huán)時間；控制藥物釋放；以及最優(yōu)化治療方案以提高病人的依從性。

值得一提的是，許多廣泛運用的傳統(tǒng)化療藥物(如紫杉烷及阿霉素)均有較強的副作用，并使多種腫瘤對其產(chǎn)生耐藥突變，這為腫瘤的治療帶來了新的挑戰(zhàn)。而現(xiàn)有的多項研究表明納米藥物具有克服上述問題的潛力。 

納米醫(yī)學研究的一個特別活躍的領域是功能化金納米粒子的設計，作為生物醫(yī)學成像和藥物輸送的多用途藥劑。納米金因其在可見光到近紅外（NIR）波長的強光學活動而聞名，并且正在積極研究光學成像模式的對比劑。特別是750到1300nm之間的NIR光譜為通過組織的光學吸收提供了“生物學窗口”，因為血紅蛋白、生物色素和水減弱了其余的波長。

新一波研究金納米粒子的熱潮，部分原因是由于各向異性 (anistropic) 金粒子的可擴展合成工序 (scalable synthesis) 有了新進展。例如，現(xiàn)在已經(jīng)可以制備長度遠低于100nm的金納米棒（GNR），并且它們的高效NIR（可見光到近紅外光）吸收率可以大大提高醫(yī)學光學成效模式的范圍，如光學相干斷層掃描（OCT）和光聲層析成像（PAT）。

然而，金納米粒子不僅僅是被動成像劑和載體：其吸收的光子大部分轉(zhuǎn)化為熱量，產(chǎn)生強烈的光熱效應。在高金納米粒濃度和高激光功率下，這些光熱效應可以以較低功率的照射產(chǎn)生較溫和的高溫形式，導致附近細胞和組織的消融，用更微妙的方式增強治療效果。這些效應激發(fā)了納米醫(yī)學的新概念，其中光熱效應與診斷成像或與藥物相結(jié)合，帶來了新型聯(lián)合療法。

盡管納米醫(yī)學的前景廣闊，但相比于過去30-40年間對該領域的投入，其在臨床和商業(yè)上的產(chǎn)出卻十分有限。配方合成的問題、缺乏量產(chǎn)方式、有限的表征方法和嚴格的監(jiān)管要求，這些都是導致產(chǎn)出有限的因素。

開發(fā)多種成分的臨床規(guī)模納米藥物，主要挑戰(zhàn)是對產(chǎn)品合成量和一致性的逐步增長的要求。雖然納米藥物在臨床前階段已經(jīng)取得了很大的進展，但是實現(xiàn)有效的臨床表現(xiàn)才是最關鍵的問題。例如，把20克的小鼠量級藥物輸送擴大人體重量級別的藥物輸送，還有涉及多個典型治療診斷步驟（例如，超聲，離心，滅菌和凍干）的合成程序，這些程序的人力效率較低，并且可能在大規(guī)模下產(chǎn)生一致性問題。

在研發(fā)實驗室中，合成過程可以被輕松優(yōu)化并進行重復試驗；然而，到目前為止，還沒有可用于具有多種組分的可重復性好的治療診斷納米結(jié)構(gòu)的工業(yè)化制造方案。此外，了解多組分藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和納米結(jié)構(gòu)在體內(nèi)的降解和排泄是至關重要的，這些因素尚不清楚，且這些運轉(zhuǎn)機能在被FDA批準用于商業(yè)醫(yī)學實踐用途之前需要被研究清楚。

在過去的十年曾研究人員提出，微流體學（microfluidics）可能有潛力解決這些問題，并影響藥物研究和開發(fā)的方式，政府機構(gòu)現(xiàn)在也在支持這方面的嘗試。

眾所周知，制藥行業(yè)更新?lián)Q代和適應新變化新技術(shù)的速度很慢。然而，隨著微流體技術(shù)的不斷進步，未來有可能會解決納米藥物從實驗室到臨床達到效果一致的問題，從而實現(xiàn)納米醫(yī)學產(chǎn)品的大規(guī)模商業(yè)化。此外，微流體技術(shù)、3D打印等支持技術(shù)的進步也許可以在未來幫助納米醫(yī)學行業(yè)實現(xiàn)廉價和標準化的流體裝置，并為個性化醫(yī)療、藥物生產(chǎn)和可穿戴技術(shù)等領域的新應用開辟了可能性。

毫無疑問，納米醫(yī)學有機會帶來更好的醫(yī)療保健成果。到2025年，納米醫(yī)藥市場可能達到3508億美元。根據(jù)Market Research Engine的另一份報告，到2024年，歐洲的藥物遞送市場將達到5360億美元。診斷性納米醫(yī)學方法當下收到的經(jīng)濟激勵，應該會是激勵納米醫(yī)學邁入臨床診療的重要一步。

CytImmune成立于1988年，已從一家成功的診斷公司轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床階段的納米醫(yī)學公司，其核心重點是腫瘤靶向治療的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化。該公司正在開發(fā)一系列多功能治療藥物，將已知的抗癌藥物與其專利的膠體金腫瘤靶向納米技術(shù)結(jié)合起來。

CytImmune是納米醫(yī)學領域的全球領導者，在美國、歐盟、日本和加拿大擁有60多項已發(fā)布和正在申請的膠體金納米技術(shù)專利。基于其Aurimune納米醫(yī)學平臺研發(fā)的胰腺癌治療藥物CYT6091已經(jīng)完成了一期臨床試驗。

CytImmune Sciences目前在研的藥物主要有兩款：

Aurmine（CYT6091）：第一代Aurimune平臺納米療法CYT-6091將附著有TNF分子的金納米顆粒攜帶到腫瘤中以破壞其血管，使后續(xù)化學療法能夠穿透腫瘤并殺死內(nèi)部的癌細胞。 在一項成功的I期臨床試驗中，CYT-6091安全地向患者提供了有毒但高效劑量的抗癌劑TNF; 劑量水平是先前最大耐受劑量的三倍。 在CYT-6091給藥后24小時服用的組織樣品顯示納米藥物已經(jīng)集中在腫瘤組織內(nèi)，而不是在周圍的健康組織內(nèi)。

II期臨床試驗將結(jié)合二線治療標準來治療胰腺癌患者。 有關二期試驗的其他細節(jié)將公布在官方網(wǎng)站。

AuriTol（CYT2100）：第二代Aurimune平臺納米醫(yī)學CYT-21000除附著有TNF分子的金納米顆粒外還攜帶紫杉醇。 Aurimune是目前唯一能夠同時提供生物制劑、TNF和小分子治療藥紫杉醇的納米技術(shù)，由相同的納米顆粒攜帶。

Nano probes由James F. Hainfeld博士于1990年創(chuàng)立，與他一同創(chuàng)業(yè)的還有Hainfeld博士在布魯克海文國家實驗室時的校友。Nano probes設計了一些高敏感度的檢測試劑和檢測生物分子的技術(shù)。其研發(fā)的1.4nm 納米金探針已被超過250篇出版文章引用。

Nano probes獨特的金標記技術(shù)使用化學交聯(lián)金屬簇和納米粒子作為標簽。這些標簽可以附著在任何具有反應基團的分子上用于檢測和定位，如蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸、小分子和脂質(zhì)。獨特的FluoroNanogold探針將Nanogold和熒光素結(jié)合到一個探針中，通過熒光和電子顯微鏡對樣品進行成像。

新探針可以基于天然存在的生物分子的任何片段進行設計，標記位置遠離結(jié)合位點，因此不會干擾結(jié)合。傳統(tǒng)免疫金探針的膠體金顆粒通過靜電吸附到抗體和蛋白質(zhì)上。Nano probes的金標記則是不帶電荷的分子，它們與生物分子上的特定位點交聯(lián)。這為他們的探針提供了膠體金不具備的范圍和多功能性。

Nanoprobes開發(fā)了可以擴展金標簽用于敏感和快速醫(yī)療診斷的新科技，也提供一系列用于化學擴增，染色和成像的輔助試劑。他們還開發(fā)了金屬簇和納米粒子的新應用，作為新材料、傳感器和數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)的組件。

Nanobiotix成立于2003年，是一家領先的晚期臨床階段的納米醫(yī)學公司（法國）。該公司將納米物理學引入核心細胞應用，開創(chuàng)了顯著改善患者預后的高效通用解決方案。

Nanobiotix的專有技術(shù)NanoXray旨在為數(shù)百萬癌癥患者提高放療效果。 此外，該公司的免疫腫瘤學計劃有可能為癌癥免疫療法帶來新的內(nèi)容。

Nanobiotix在今年3月獲得了歐洲投資銀行1400萬歐元的貸款，用于研發(fā)NBTXR3，一種用于提高頭頸癌放射療法效果的結(jié)晶納米顆粒。該納米粒子注入腫瘤細胞，然后與x射線相互作用，以最大限度地提高放射治療的效果，減少術(shù)前腫瘤負荷。

AmBisome是由美國NeXstar公司研制的全球首個上市脂質(zhì)體制劑，而后被Gilead公司并購。其最先于1990年在歐洲上市，而后于1997年在美上市。產(chǎn)品為凍干制劑，用于治療嚴重的深度真菌感染，如黑熱病、酵母病、球孢子菌病等，也可用于由曲霉菌、念珠菌等引起的侵略性系統(tǒng)感染的治療。

Ambisome粒徑在100nm左右，利用負電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結(jié)構(gòu)中帶正電荷的海藻糖胺相結(jié)合將藥物穩(wěn)定包載，因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。

BIND Therapeutics（NASDAQ:BIND）是一家成立于2006年的生物技術(shù)公司，輝瑞于2016年收購了大部分資產(chǎn)。其主導研發(fā)的納米藥物BIND-014可以逃避免疫系統(tǒng)，到達疾病部位，選擇性地積聚在患病組織和細胞中，然后以規(guī)定的速率釋放包囊藥物。該平臺受16項美國專利和50項美國專利申請保護。 

部分已上市的其他納米藥物

部分已進入臨床階段的抗菌納米藥物

來源：動脈網(wǎng)

編譯：張弦

編輯：劉宗宇、郝翰

參考文獻：

[1]ScienceDirect Medical Nanotechnology

[2]Cornelia Vasile，Polymeric Nanomaterials in Nanotherapeutics，2019.

[3]Sema ?al??, ... Y?lmaz ?apan, in Nanocarriers for Drug Delivery, 2019

[4]Adam Bohr, ... Henrik Jensen, in Microfluidics for Pharmaceutical Applications, 2019

[5]SudhakarC.K. , ... Sanjay Jain, in Nanotechnology Applications for Tissue Engineering,2015