摘要：北京時(shí)間10月7日下午，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院公布，獲獎(jiǎng)的分別為美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林、美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門扎、英國(guó)牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫。三位獲獎(jiǎng)?wù)邔⑵椒?00萬(wàn)瑞典克朗(約合人民幣647萬(wàn)元)的獎(jiǎng)金，以表彰三位科學(xué)家在理解細(xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中做出的突出貢獻(xiàn)。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)是根據(jù)瑞典化學(xué)家阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑設(shè)立的，目的在于表彰當(dāng)年在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)界做出推動(dòng)人類發(fā)展的貢獻(xiàn)者。據(jù)iNature數(shù)據(jù)顯示，歷年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的男性有204人，占絕大部分，而女性只有12人獲獎(jiǎng)，其中我國(guó)學(xué)者屠呦呦教授在2015年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為第一個(gè)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的中國(guó)本土女科學(xué)家，同時(shí)也是獲獎(jiǎng)的女性中年齡最高的，獲獎(jiǎng)理由為發(fā)現(xiàn)青蒿素治療瘧疾的新方法。

歷屆生理學(xué)或醫(yī)學(xué)諾獎(jiǎng)代表著研究的最高水平，其中獲獎(jiǎng)最多的為美國(guó)

歷屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)是全球最有影響力的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究獎(jiǎng)項(xiàng)，代表著當(dāng)今人類醫(yī)學(xué)研究的最高水平，每個(gè)獲獎(jiǎng)的成果都是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上革命性的進(jìn)步，直接或間接帶來(lái)的治療手段或方法更新挽救了無(wú)數(shù)患者的生命。同時(shí)，各行各業(yè)時(shí)刻關(guān)注著諾獎(jiǎng)的發(fā)布、獲獎(jiǎng)理由及獲得者，以了解世界醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展。表1為近10年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得情況。

表1 近10年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得情況

(資料來(lái)源：iNature)

在1945年之前，英、德、法三國(guó)一直是諾貝爾獲獎(jiǎng)的主要國(guó)家，但是二戰(zhàn)以后，世界經(jīng)濟(jì)形勢(shì)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，諾獎(jiǎng)的獲得者由歐洲轉(zhuǎn)移到美國(guó)，經(jīng)iNature數(shù)據(jù)分析，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)前十名國(guó)家分別為美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)、瑞典、奧地利、瑞士、澳大利亞、丹麥和日本，詳情請(qǐng)見(jiàn)圖1。值得一提的是在美國(guó)93位獲獎(jiǎng)?wù)弋?dāng)中，21名是移民美國(guó)公民，中國(guó)只有一人獲獎(jiǎng)，排在22位。

圖1 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)國(guó)家TOP10

(資料來(lái)源：iNature)

細(xì)胞感知氧氣通路流程的發(fā)現(xiàn)為人類的多種疾病治療開辟了新途徑

生物體的信號(hào)識(shí)別系統(tǒng)能夠感受氧氣的濃度，動(dòng)物需要氧氣才能將食物等轉(zhuǎn)化為能量以維持生命運(yùn)轉(zhuǎn)，數(shù)百年來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到氧氣的重要性，但細(xì)胞是如何適應(yīng)如何感知氧氣水平變化卻長(zhǎng)期不為人知。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞是如何適應(yīng)如何感知氧氣水平變化的機(jī)理，細(xì)胞內(nèi)有缺氧誘導(dǎo)因子HIF，而HIF有兩種不同且能夠與DNA結(jié)合的蛋白質(zhì)，HIF-1α和芳香烴受體核轉(zhuǎn)位子(ARNT)。細(xì)胞在正常氧氣水平下HIF-1α能被蛋白酶體快速降解;當(dāng)在缺氧環(huán)境下HIF-1α在細(xì)胞核無(wú)法被被降解，然后與ARNT綁定到缺氧調(diào)節(jié)基因序列(HRE)，激活有關(guān)的基因表達(dá)，促進(jìn)HIF-1α的泛素化，最終使蛋白降解，發(fā)揮相關(guān)的生理功能。圖2為細(xì)胞感知氧氣通路的流程。

圖2 細(xì)胞感知氧氣通路的流程

(資料來(lái)源：nobelprize.org)

三位諾獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“細(xì)胞如何感知和適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)”，并確認(rèn)了“能夠調(diào)節(jié)基因活性以適應(yīng)不同氧氣水平的分子機(jī)制”，揭示了變化過(guò)程中的重要信號(hào)機(jī)制，為后續(xù)的研究指明了方向，并且為貧血、癌癥、心血管以及黃斑退行性等多種疾病開辟了新的治療途徑和方法。

細(xì)胞氧氣感知通路的研究在貧血和腫瘤治療上初現(xiàn)端倪

細(xì)胞氧氣感知通路能夠獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，不僅在于解釋了生物學(xué)未知的問(wèn)題，而且還可以應(yīng)用到人類多種疾病的新藥研發(fā)，在貧血和癌癥治療上出現(xiàn)端倪。

貧血的病因是由于血紅蛋白濃度不足，造成細(xì)胞缺氧，伴隨頭暈等癥狀，嚴(yán)重的可能影響生命，而細(xì)胞氧氣感知通路的發(fā)現(xiàn)，對(duì)貧血的治療帶來(lái)很大的啟發(fā)，如果能開發(fā)出激活細(xì)胞對(duì)缺氧的反應(yīng)的藥物，來(lái)刺激細(xì)胞分泌信號(hào)分子，促進(jìn)體內(nèi)更多的紅細(xì)胞產(chǎn)生，提高體內(nèi)的氧濃度，從而改變貧血癥狀。2018年在中國(guó)上市的HIF-PHI新藥就是根據(jù)這一機(jī)理研發(fā)出的，它被獲批用于治療慢性腎病引起的貧血。

癌癥患者體內(nèi)的癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)，血管、氧氣和養(yǎng)分都供應(yīng)不上，所以腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺氧或氧濃度較低的環(huán)境，這樣會(huì)激活“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”，刺激心血管生成，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)信號(hào)，以供應(yīng)能量和避免缺氧死亡，這樣導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞非常依賴“細(xì)胞缺氧反應(yīng)”里的一些重要分子，尤其是低氧誘導(dǎo)因子(HIFs)，如果抑制HIFs就能抑制癌細(xì)胞對(duì)低氧的適應(yīng)性，從而可以真正的實(shí)現(xiàn)“餓死癌細(xì)胞”。2019年5月默沙東公司收購(gòu)的一家Peleton生物技術(shù)公司就在做此方面的臨床研究，目前處于II期臨床，用于治療透明細(xì)胞腎癌。近期公布的臨床數(shù)據(jù)較為積極，后續(xù)研究值得期待。

結(jié)語(yǔ)

今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者揭示了生命中最基本的適應(yīng)性過(guò)程之一的機(jī)制，他們?yōu)槲覀兝斫庋鯕馑饺绾斡绊懠?xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)，他們的發(fā)現(xiàn)也為防治貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。