摘要：北京時間10月7日下午，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學在瑞典卡羅琳醫(yī)學院公布，獲獎的分別為美國哈佛醫(yī)學院達納-法伯癌癥研究所的威廉·凱林、美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的格雷格·塞門扎、英國牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫。三位獲獎者將平分900萬瑞典克朗(約合人民幣647萬元)的獎金，以表彰三位科學家在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中做出的突出貢獻。

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎是根據(jù)瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾的遺囑設立的，目的在于表彰當年在生理學或醫(yī)學界做出推動人類發(fā)展的貢獻者。據(jù)iNature數(shù)據(jù)顯示，歷年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的男性有204人，占絕大部分，而女性只有12人獲獎，其中我國學者屠呦呦教授在2015年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，成為第一個獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的中國本土女科學家，同時也是獲獎的女性中年齡最高的，獲獎理由為發(fā)現(xiàn)青蒿素治療瘧疾的新方法。

歷屆生理學或醫(yī)學諾獎代表著研究的最高水平，其中獲獎最多的為美國

歷屆諾貝爾生理學或醫(yī)學獎是全球最有影響力的醫(yī)學領域研究獎項，代表著當今人類醫(yī)學研究的最高水平，每個獲獎的成果都是醫(yī)學領域上革命性的進步，直接或間接帶來的治療手段或方法更新挽救了無數(shù)患者的生命。同時，各行各業(yè)時刻關注著諾獎的發(fā)布、獲獎理由及獲得者，以了解世界醫(yī)學的進步和發(fā)展。表1為近10年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得情況。

表1 近10年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得情況

(資料來源：iNature)

在1945年之前，英、德、法三國一直是諾貝爾獲獎的主要國家，但是二戰(zhàn)以后，世界經(jīng)濟形勢發(fā)生了轉變，諾獎的獲得者由歐洲轉移到美國，經(jīng)iNature數(shù)據(jù)分析，獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學前十名國家分別為美國、英國、德國、法國、瑞典、奧地利、瑞士、澳大利亞、丹麥和日本，詳情請見圖1。值得一提的是在美國93位獲獎者當中，21名是移民美國公民，中國只有一人獲獎，排在22位。

圖1 諾貝爾生理學或醫(yī)學獎國家TOP10

(資料來源：iNature)

細胞感知氧氣通路流程的發(fā)現(xiàn)為人類的多種疾病治療開辟了新途徑

生物體的信號識別系統(tǒng)能夠感受氧氣的濃度，動物需要氧氣才能將食物等轉化為能量以維持生命運轉，數(shù)百年來，人們已經(jīng)認識到氧氣的重要性，但細胞是如何適應如何感知氧氣水平變化卻長期不為人知。

今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主發(fā)現(xiàn)了細胞是如何適應如何感知氧氣水平變化的機理，細胞內(nèi)有缺氧誘導因子HIF，而HIF有兩種不同且能夠與DNA結合的蛋白質，HIF-1α和芳香烴受體核轉位子(ARNT)。細胞在正常氧氣水平下HIF-1α能被蛋白酶體快速降解;當在缺氧環(huán)境下HIF-1α在細胞核無法被被降解，然后與ARNT綁定到缺氧調節(jié)基因序列(HRE)，激活有關的基因表達，促進HIF-1α的泛素化，最終使蛋白降解，發(fā)揮相關的生理功能。圖2為細胞感知氧氣通路的流程。

圖2 細胞感知氧氣通路的流程

(資料來源：nobelprize.org)

三位諾獎科學家發(fā)現(xiàn)了“細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應”，并確認了“能夠調節(jié)基因活性以適應不同氧氣水平的分子機制”，揭示了變化過程中的重要信號機制，為后續(xù)的研究指明了方向，并且為貧血、癌癥、心血管以及黃斑退行性等多種疾病開辟了新的治療途徑和方法。

細胞氧氣感知通路的研究在貧血和腫瘤治療上初現(xiàn)端倪

細胞氧氣感知通路能夠獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎項，不僅在于解釋了生物學未知的問題，而且還可以應用到人類多種疾病的新藥研發(fā)，在貧血和癌癥治療上出現(xiàn)端倪。

貧血的病因是由于血紅蛋白濃度不足，造成細胞缺氧，伴隨頭暈等癥狀，嚴重的可能影響生命，而細胞氧氣感知通路的發(fā)現(xiàn)，對貧血的治療帶來很大的啟發(fā)，如果能開發(fā)出激活細胞對缺氧的反應的藥物，來刺激細胞分泌信號分子，促進體內(nèi)更多的紅細胞產(chǎn)生，提高體內(nèi)的氧濃度，從而改變貧血癥狀。2018年在中國上市的HIF-PHI新藥就是根據(jù)這一機理研發(fā)出的，它被獲批用于治療慢性腎病引起的貧血。

癌癥患者體內(nèi)的癌細胞快速生長，血管、氧氣和養(yǎng)分都供應不上，所以腫瘤細胞長期處于缺氧或氧濃度較低的環(huán)境，這樣會激活“細胞缺氧反應”，刺激心血管生成，調節(jié)生長信號，以供應能量和避免缺氧死亡，這樣導致腫瘤細胞非常依賴“細胞缺氧反應”里的一些重要分子，尤其是低氧誘導因子(HIFs)，如果抑制HIFs就能抑制癌細胞對低氧的適應性，從而可以真正的實現(xiàn)“餓死癌細胞”。2019年5月默沙東公司收購的一家Peleton生物技術公司就在做此方面的臨床研究，目前處于II期臨床，用于治療透明細胞腎癌。近期公布的臨床數(shù)據(jù)較為積極，后續(xù)研究值得期待。

結語

今年的諾貝爾獎獲得者揭示了生命中最基本的適應性過程之一的機制，他們?yōu)槲覀兝斫庋鯕馑饺绾斡绊懠毎x和生理功能奠定了基礎，他們的發(fā)現(xiàn)也為防治貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。