近年來，腫瘤免疫治療領域的發展就像坐上了“過山車”一樣，不斷經歷著起起伏伏。它先是作為腫瘤治療的前沿方法備受科學和醫學界的關注，又因幾年前大學生魏則西之死被與“莆田醫院”“競價排名”等詞匯綁定在了一起；去年，諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了兩位免疫學家，似乎又又把該方法從谷底拉了回來。

與所有人命關天的領域一樣，腫瘤免疫療法從來都是希望與亂象并存的。它就像一座籠罩著迷霧的圍城，其中既有埋頭苦干的前行者，更充斥著掛羊頭賣狗肉的掮客。但圍城外的老百姓只想知道，它究竟能不能治病救人？

近日，2019年歐洲腫瘤內科學會在西班牙巴塞羅那召開，來自中國的科研團隊首次披露了一項研究成果，引起了國內外專家的廣泛關注。

治療癌癥，能打疫苗

天津市北辰醫院腫瘤科主任杜學明做過2萬多臺手術，在臨床一線的工作經歷讓他深深感受到手術、放療、化療等傳統治療手段帶給患者的痛，他一直想要尋找新的治療手段，減輕病人的痛苦。

2014年，杜學明結識了亨佳生物創始人、CTO李鳳娥。彼時，后者正在美國德州大學MD安德森癌癥中心讀博士，主攻方向為使用腫瘤免疫球蛋白來指導個性化癌癥疫苗的設計。

這一新概念擊中了杜學明，他們很快組開展了科研合作，開始在這一領域深耕。亨佳生物是國家級高新技術企業、天津市科技領先型企業，在剛剛舉辦的第八屆中國創新創業大賽中憑借新抗原腫瘤疫苗項目獲得了生物醫藥行業總決賽優秀企業、全國十強的榮譽稱號。

“治療型腫瘤疫苗的原理并不難理解。”亨佳生物創始人、CEO霍沖說，由于基因突變，腫瘤細胞上存在著很多正常細胞沒有的“新抗原（neoantigen）”，但由于它們太擅于“隱蔽”，在人體內不能引起免疫系統足夠的“注意”，人體就不能充分的識別和消滅腫瘤細胞。

如果人們找到這些新抗原并且合成它們，做成疫苗給病人打進去。大量的抗原就能引起免疫系統的“重視”，進而去識別和消滅帶有這些相同抗原的腫瘤細胞。“這與我們常見的百日咳、流感等滅活病毒疫苗的道理是差不多的，只不過這些疫苗是用于預防，而腫瘤疫苗是用于治療。”霍沖說。

這一思路聽上去很美好，但要真正走向臨床，仍然前路漫漫。研發團隊開始在全國多家三甲醫院尋找患者，開展臨床研究。

魚與熊掌，不能兼得

當前在全球范圍內，腫瘤新抗原疫苗已有了一些臨床研究結果，它能夠使黑色素瘤、結直腸癌和膠質母細胞瘤的患者無復發生存時間明顯延長。

“但這一療法在肺癌上還極少有報道。”霍沖說，“肺癌是中國第一大癌種，也是當前死亡率最高的腫瘤之一。所以我們想選擇肺癌作為研究對象。”

對于一個罹患肺癌的病人來說，他可能面臨的選擇有這樣幾種。如果腫瘤在早期被發現，可以通過手術切除；如果存在靶向藥物治療的突變靶點，就可以使用靶向藥物治療。靶向藥的副作用較小，但是最終會產生耐藥性。因此，當病人使用過幾種靶向藥、對藥物產生耐藥性后，通常只能回歸到傳統的放化療手段。

“令人費解的是，對產生了耐藥的EGFR突變型肺癌患者來說，PD1/PD-L1等免疫治療藥物幾乎不起作用，甚至有可能導致肺炎等嚴重不良反應。”霍沖表示，這使得該類免疫療法難以為這類患者造福。

對于為何靶向藥和免疫治療二者不能兼得，霍沖坦言，現在科研人員還沒有搞清楚原因。“我們只知道現有的免疫檢查點抑制劑類藥物為抗體藥，就相當于‘盾’，主要用來抵抗腫瘤細胞；而亨佳生物研發的新抗原疫苗更像是‘矛’，主要是激活身體內的免疫細胞，對腫瘤細胞發起攻擊。”

他們決定用這支“矛”試一試，看看能否突破耐藥性的難題。

成果落地，難題待解

新抗原疫苗的治療首先需要采集患者的腫瘤組織標本和外周血進行基因測序和人類淋巴細胞抗原分型檢測，并根據測序的結果，運用亨佳生物自有的篩選方法預測新抗原多肽序列。然后進行疫苗制備。

科研團隊招募了常規治療失敗后的24名晚期非小細胞肺癌患者，對個體化新抗原疫苗的安全性和有效性進行了評估。結果顯示，有1名患者完全緩解，6名患者部分緩解，9名患者疾病穩定, 有效率為29%，疾病控制率為67%；安全性方面，除3位患者出現短暫皮疹、疲乏或發燒外，未發現治療相關的不良事件。

“24名患者中，有16名患者在接受治療前已經對靶向藥產生了耐藥性，并出現了癌癥復發或轉移。其中有9名患者在腫瘤疫苗治療的同時繼續服用靶向藥，結果發現這些患者中位生存期比停用靶向藥的患者延長了6個多月。”杜學明說，“這意味著新抗原免疫治療與靶向藥物聯合使用對于晚期非小細胞肺癌患者尤其是靶向藥耐藥患者可能是一個比較可行的治療方案。”

不過，這一新的治療方法要真正走出“圍城”，讓更多患者受益，還有很長的路要走。例如，目前新抗原疫苗需要對不同患者進行個體化設計，也就是1000個人可能會有1000種不同的疫苗序列，想要進行藥物報批，是非常困難的。

另一個就是企業開展基礎研究的困難。2016年，該研發團隊在《腫瘤免疫學》（OncoImmunology）雜志上發表了國際首篇使用新抗原腫瘤疫苗治療非小細胞肺癌的臨床研究論文，更多的臨床研究數據也已在學術會議中披露。但李鳳娥仍然感到，生物醫療類企業想要拿出具有同行評議數據的結論和產品并非易事。

“個體化腫瘤疫苗這一路徑對從事該領域研究的人來說很迷人，值得投入去等待技術的開花，讓更多人受益。但要真正走向臨床應用，確實前路漫漫。”霍沖說，“目前我們已開始與全國多地的頂尖臨床專家開展研究合作，招募患者，開展臨床研究，希望可以更深入更系統地認識和合理應用腫瘤疫苗。”

來源：中國科學報 作者：丁佳