伴隨著人工智能，大數(shù)據(jù)科技的浪潮，生物醫(yī)藥行業(yè)也在近幾年得到快速發(fā)展。基因工程技術現(xiàn)在生物醫(yī)藥中應用，在新型疫苗中發(fā)揮了作用。

　　新型疫苗的作用機制

　　新型疫苗是指將編碼特異抗原的基因片段構建在含有表達調(diào)控元件的DNA質(zhì)粒中，將其直接遞送體內(nèi)，使外源基因在活體內(nèi)表達，表達的抗原誘導機體產(chǎn)生特異的細胞免疫和體液免疫應答，達到治療和預防疾病的目的。

　　新型疫苗的設計方向

　　1. 保護組學分析：保護性抗原的篩選

　　目前微生物全基因組測序技術發(fā)展迅猛，通過分析全基因組序列篩選疫苗候選抗原已經(jīng)成為疫苗設計過程中的主流方法，即反向疫苗學(reverse vaccinology)。這一策略已經(jīng)成功應用于B型腦膜炎奈瑟菌(MenB)的疫苗研發(fā)過程中。

　　2. 結構疫苗學：結構生物學指導的疫苗設計

　　隨著結構生物學的發(fā)展，絕大多數(shù)蛋白抗原都能在原子水平上解析出其三維結構，使研究人員根據(jù)原子層面改造抗原成為可能。此外，抗原與保護性單抗復合物的三維結構也能夠揭示抗原的關鍵表位，促進人們對宿主保護性免疫應答機制的理解，從而指導疫苗的反向設計。

　　3. 合成生物學：新型減毒活病毒疫苗

　　減毒活病毒疫苗的無毒性是制備減毒活疫苗的挑戰(zhàn)。相較于傳統(tǒng)疫苗制備技術，合成生物學能夠兼顧減毒疫苗的安全性和有效性。目前主要有兩種制備減毒活疫苗的合成生物學策略，即引入非天然氨基酸和在基因組水平重編碼密碼子。

　　新型疫苗構建設計的優(yōu)化

　　1.密碼子優(yōu)化

　　新型疫苗密碼子優(yōu)化即對目的基因進行優(yōu)化，優(yōu)先應用優(yōu)勢密碼子并避免應用稀有密碼子，在不改變目的基因氨基酸序列的基礎上，提高其在宿主細胞中的蛋白表達量。密碼子優(yōu)化的新型疫苗能提高抗原基因的表達，從而顯著增強機體的免疫應答。研究發(fā)現(xiàn)應用全基因合成方法構建的密碼子優(yōu)化人流感病毒H1和H3血清型血清凝集素(HA)基因，能成功誘導免疫兔出現(xiàn)高水平的HA特異性IgG抗體反應。將編碼結核分枝桿菌Ag85B抗原的新型疫苗進行密碼子優(yōu)化后，免疫小鼠的Th1型和CTL型免疫反應同野生型新型疫苗相比顯著增強，并會在后期的攻毒試驗中提供更高的免疫保護效率。

　　2.質(zhì)粒載體優(yōu)化

　　新型疫苗的基本骨架之一是真核表達質(zhì)粒，其誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫效應的強弱與質(zhì)粒載體表達抗原蛋白的能力呈正相關，因此選擇高效質(zhì)粒表達載體亦是新型疫苗的優(yōu)化策略之一。構建新型疫苗時，質(zhì)粒載體的啟動子、增強子以及內(nèi)含子等轉錄調(diào)控元件對外源基因的表達有重要影響，如加以優(yōu)化可以顯著增強新型疫苗的免疫原性。pCAGGS是含雞β-actin啟動子和巨細胞病毒增強子的真核表達顆粒，具有很高的表達效率。有研究將兩種新型疫苗質(zhì)粒pCIHA及pCAGGHA進行免疫效果的比較，發(fā)現(xiàn)pCAGGHA組HI抗體陽轉率及抗體滴度水平明顯高于對照組。上述研究提示載體優(yōu)化可以顯著改善新型疫苗的免疫效果。

　　3.CpG序列優(yōu)化

　　既往研究證實將非甲基化CpG基因序列進行優(yōu)化后能夠增強新型疫苗的免疫原性及免疫應答效應。將優(yōu)化后的CpG序列插入VR1020質(zhì)粒主鏈，構建的新型疫苗能顯著上調(diào)PBMC表面分子如IL-6的生成，同時促進其分化為成熟DC。有研究證實甲基化的CpG能促進DC、淋巴細胞的遷移和細胞因子產(chǎn)生，有助于新型疫苗激活宿主免疫系統(tǒng)。

　　我國開發(fā)的疫苗品種大多為單價疫苗 、減毒疫苗等傳統(tǒng)疫苗品種， 而國外上市的疫苗多以聯(lián)苗、滅活疫苗等新型疫苗為主， 國產(chǎn)疫苗品種在穩(wěn)定性、產(chǎn)能及關鍵技術上與發(fā)達國家相比還有一定差距。我國疫苗生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模與國外疫苗生產(chǎn)企業(yè)相比，普遍存在規(guī)模偏小、研發(fā)匱乏、產(chǎn)品單一等問題。

　　雖然近兩年， 我國在傳統(tǒng)疫苗技術提升、新型基因工程疫苗品種開發(fā)等方面取得突破性進展，疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進程中問題和風險依然存在。疫苗開發(fā)項目產(chǎn)業(yè)化至少需要 1～ 2年的時間， 若研制出來的新疫苗在臨床有效性和擴大人群的安全性實驗失敗，或是發(fā)生市場推廣滯緩等不利因素，則有可能導致項目投資無法獲得相應回報。所以我國疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化項目應具有針對性和前瞻性，研發(fā)工作應緊密聯(lián)系企業(yè)營銷實際和市場需求，從生產(chǎn)技術的改進、疫苗新品的開發(fā)和生產(chǎn)品種的多樣化和規(guī)模化依次推進。實現(xiàn)研究與產(chǎn)業(yè)化的高效轉化。

　　近幾年，我國的傳統(tǒng)疫苗技術在穩(wěn)步前進，新型疫苗的發(fā)展也十分迅速，但是新型疫苗項目仍然不具有完全投入市場的能力，還有有效性和安全性等問題待解決。新型疫苗的研究中也要謹遵優(yōu)化規(guī)則，對疫苗技術進行優(yōu)化研究。