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新型疫苗“新”在哪里?為你講解新型疫苗研究方向

五度易鏈 2018-10-23 2317 178

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新型疫苗是指將編碼特異抗原的基因片段構建在含有表達調控元件的DNA質粒中,將其直接遞送體內,使外源基因在活體內表達,表達的抗原誘導機體產生特異的細胞免疫和體液免疫應答,達到治療和預防疾病的目的。

  

  伴隨著人工智能,大數據科技的浪潮,生物醫藥行業也在近幾年得到快速發展。基因工程技術現在生物醫藥中應用,在新型疫苗中發揮了作用。

  新型疫苗的作用機制

  新型疫苗是指將編碼特異抗原的基因片段構建在含有表達調控元件的DNA質粒中,將其直接遞送體內,使外源基因在活體內表達,表達的抗原誘導機體產生特異的細胞免疫和體液免疫應答,達到治療和預防疾病的目的。

  新型疫苗的設計方向

  1. 保護組學分析:保護性抗原的篩選

  目前微生物全基因組測序技術發展迅猛,通過分析全基因組序列篩選疫苗候選抗原已經成為疫苗設計過程中的主流方法,即反向疫苗學(reverse vaccinology)。這一策略已經成功應用于B型腦膜炎奈瑟菌(MenB)的疫苗研發過程中。

  2. 結構疫苗學:結構生物學指導的疫苗設計

  隨著結構生物學的發展,絕大多數蛋白抗原都能在原子水平上解析出其三維結構,使研究人員根據原子層面改造抗原成為可能。此外,抗原與保護性單抗復合物的三維結構也能夠揭示抗原的關鍵表位,促進人們對宿主保護性免疫應答機制的理解,從而指導疫苗的反向設計。

  3. 合成生物學:新型減毒活病毒疫苗

  減毒活病毒疫苗的無毒性是制備減毒活疫苗的挑戰。相較于傳統疫苗制備技術,合成生物學能夠兼顧減毒疫苗的安全性和有效性。目前主要有兩種制備減毒活疫苗的合成生物學策略,即引入非天然氨基酸和在基因組水平重編碼密碼子。

  新型疫苗構建設計的優化

  1.密碼子優化

  新型疫苗密碼子優化即對目的基因進行優化,優先應用優勢密碼子并避免應用稀有密碼子,在不改變目的基因氨基酸序列的基礎上,提高其在宿主細胞中的蛋白表達量。密碼子優化的新型疫苗能提高抗原基因的表達,從而顯著增強機體的免疫應答。研究發現應用全基因合成方法構建的密碼子優化人流感病毒H1和H3血清型血清凝集素(HA)基因,能成功誘導免疫兔出現高水平的HA特異性IgG抗體反應。將編碼結核分枝桿菌Ag85B抗原的新型疫苗進行密碼子優化后,免疫小鼠的Th1型和CTL型免疫反應同野生型新型疫苗相比顯著增強,并會在后期的攻毒試驗中提供更高的免疫保護效率。

  2.質粒載體優化

  新型疫苗的基本骨架之一是真核表達質粒,其誘發宿主產生免疫效應的強弱與質粒載體表達抗原蛋白的能力呈正相關,因此選擇高效質粒表達載體亦是新型疫苗的優化策略之一。構建新型疫苗時,質粒載體的啟動子、增強子以及內含子等轉錄調控元件對外源基因的表達有重要影響,如加以優化可以顯著增強新型疫苗的免疫原性。pCAGGS是含雞β-actin啟動子和巨細胞病毒增強子的真核表達顆粒,具有很高的表達效率。有研究將兩種新型疫苗質粒pCIHA及pCAGGHA進行免疫效果的比較,發現pCAGGHA組HI抗體陽轉率及抗體滴度水平明顯高于對照組。上述研究提示載體優化可以顯著改善新型疫苗的免疫效果。

  3.CpG序列優化

  既往研究證實將非甲基化CpG基因序列進行優化后能夠增強新型疫苗的免疫原性及免疫應答效應。將優化后的CpG序列插入VR1020質粒主鏈,構建的新型疫苗能顯著上調PBMC表面分子如IL-6的生成,同時促進其分化為成熟DC。有研究證實甲基化的CpG能促進DC、淋巴細胞的遷移和細胞因子產生,有助于新型疫苗激活宿主免疫系統。

  我國開發的疫苗品種大多為單價疫苗 、減毒疫苗等傳統疫苗品種, 而國外上市的疫苗多以聯苗、滅活疫苗等新型疫苗為主, 國產疫苗品種在穩定性、產能及關鍵技術上與發達國家相比還有一定差距。我國疫苗生產企業規模與國外疫苗生產企業相比,普遍存在規模偏小、研發匱乏、產品單一等問題。

  雖然近兩年, 我國在傳統疫苗技術提升、新型基因工程疫苗品種開發等方面取得突破性進展,疫苗研發和產業化進程中問題和風險依然存在。疫苗開發項目產業化至少需要 1~ 2年的時間, 若研制出來的新疫苗在臨床有效性和擴大人群的安全性實驗失敗,或是發生市場推廣滯緩等不利因素,則有可能導致項目投資無法獲得相應回報。所以我國疫苗研發和產業化項目應具有針對性和前瞻性,研發工作應緊密聯系企業營銷實際和市場需求,從生產技術的改進、疫苗新品的開發和生產品種的多樣化和規模化依次推進。實現研究與產業化的高效轉化。

  近幾年,我國的傳統疫苗技術在穩步前進,新型疫苗的發展也十分迅速,但是新型疫苗項目仍然不具有完全投入市場的能力,還有有效性和安全性等問題待解決。新型疫苗的研究中也要謹遵優化規則,對疫苗技術進行優化研究。


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